扩张性心肌病发病机制中的β受体自身免疫学说（二）

    扩张性心肌病（DCM）患者血清中β肾上腺素受体自身抗体的生物学特性据报道，来自某些DCM患者血清的γ免疫球蛋白对新生小鼠的心肌细胞具有正性变时效应，即能增加小鼠心肌细胞的跳动频率，而且这种正性变时效应是呈浓度依赖性的，约为去甲肾上腺素的65％～80％，加入β1选择性阻断剂bisoprolol后能够完全阻断这种效应，而β2选择性阻断剂ICI对其并未有影响。自身抗体的这种正性变时效应也能够被cAMP抑制剂RPcAMPS所抑制，这表明这种变时效应是cAMP介导的。evB扩张型心肌病治疗网
    自身抗体对于受体的这种激动剂样作用可维持6h以上不衰减，相比较而言，去甲肾上腺素刺激心跳频率增加的效应在60min内出现受体的脱敏现象。自身抗体也能增加cAMP的积累，约为去甲肾上腺素的1／25。因为据研究它缺乏一种特殊的β1受体蛋白激酶，而受体的脱敏是cAMP依赖性的，因此，自身抗体对β受体不发生脱敏的现象可用其对cAMP的有限积累加以解释。evB扩张型心肌病治疗网
    DCM患者血清中β肾上腺素受体自身抗体的抗原表位部分DCM患者的血清中含有的自身抗体能够识别β1肾上腺素受体细胞外第2环（β1-ARECⅡ）的合成肽，因此β1ARECⅡ被认为是主要的抗原表位（epitope）。Wallukat等用β1?ARECⅡ的26肽（H-W-W-R-A-E-S-D-E-A-R-R-C-Y-N-D-P-K-C-C-D-F-V-T-N-R197～222），即H26R来处理DCM患者的血清免疫球蛋白，发现42％病例能够将其作为抗原位点来识别，并且这种合成肽能阻断DCM患者免疫球蛋白的正性变时效应。为了描绘β1-ARECⅡ的抗原表位，Wallukat用6～7个氨基酸的重叠短肽去中和DCM患者的自身抗体，结果发现P-K-C-C-D-F80％抑制了自身抗体的活力，H-W-W-R-A-E部分阻断了自身抗体的效应。Mobini等用β1-ARECⅡ的26肽免疫鼠脾细胞，利用杂交瘤技术得到一个属于IgG的阳性克隆MabM16。然后用4个短肽：4R7A（R-A-E-S-D-E-A200～206）；10A7D（A-R-R-C-Y-N-D206～212）；15N8F（N-D-P-K-C-C-D-F211～218），12R10D（R-C-Y-N-D-P-K-C-C-D208～217）分别与H26R做竞争性ELISA,发现只有12R10D能够阻断H26R与MabM16的结合，认为R-C-Y-N是形成抗原表位的最小序列。evB扩张型心肌病治疗网
    β1-AR阻断剂在扩张性心肌病疾病中的可能作用机制抗β1-AR自身抗体能够诱导心肌发生激动剂样作用，相对比经典的肾上腺素激动剂如去甲肾上腺素而言，自身抗体不易使受体发生脱敏现象，这将使交感神经刺激得以长期维持。在慢性心衰过程中，交感神经系统被激发以维持受损心肌的泵功能;然而这种延长的过度刺激逐步导致了左心室的肥大以及随后发生的致死性心律失常和心衰。β1-AR阻断剂能够阻断自身抗体和β1-AR的结合，阻断自身抗体的激动剂样作用，不仅能阻止更进一步的心肌损害，而且能提高心脏功能，至少在某种程度上纠正β-AR-G蛋白-CAMP系统，这一机制为β1-AR 阻断剂在某些DCM患者中的有效治疗提供了一个合理的解释。由此人们设想β1-AR阻断剂对自身抗体阳性的DCM患者的治疗作用大于阴性患者。但目前还没有研究证实β1-AR阻断剂在DCM的治疗效果与患者体内是否存在自身抗体具有相关性。综上所述，抗β1受体自身抗体具有受体激动剂样作用，β1肾上腺素受体细胞外第2环（β1-ARECⅡ）是DCM中抗β1受体自身抗体的特异抗原表位（epitope），使我们对抗β1受体自身抗体在DCM中的致病机制有了更为深入的认识；尤其是β1-AR阻断剂的疗效与DCM患者自身抗β1-AR自身抗体是否为阳性存在相关性假说的提出，为临床合理高效治疗扩张型心肌病开辟了一个良好的前景。

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